Etonitat und sein verwandter Opioidagonist Benzimidazol wurden Ende der 1950er Jahre von einem Team Schweizer Forscher beim Pharmaunternehmen CIBA (heute Novartis) entdeckt.Eine der ersten vom Schweizer Team untersuchten Verbindungen war 1-(Beta-Diethylaminoethyl)-2-benzylbenzimidazol, das in der Nagetier-Bioassometrie 10 % der analgetischen Aktivität von Morphin aufwies.Dieser Befund ermutigte das Team, eine umfassende systematische Untersuchung von 2-Benzylbenzimidazol zu beginnen und die Struktur-Aktivitäts-Beziehung für diese neue Familie von Schmerzmitteln zu ermitteln.Zur Herstellung dieser Verbindungen wurden zwei allgemeine Synthesemethoden entwickelt.

Die erste Methode beinhaltet die Kondensation von o-Phenylendiamin mit Phenylacetonitril unter Bildung von 2-Benzylbenzimidazol.Das Benzimidazol wird dann mit dem gewünschten 1-Chlor-2-dialkylaminoethan alkyliert, um das Endprodukt zu bilden.Diese spezielle Methode eignet sich am besten zur Herstellung von Benzimidazol ohne Substituenten am Benzolring

Die allgemeinste Synthese [4], die vom Schweizer Team entwickelt wurde, umfasst zunächst die Alkylierung von 2,4-Dinitrochlorbenzol mit 1-Amino-2-diethylaminoethan unter Bildung von N-(β-Diethylaminoethyl)-2,4-dinitroanilin [auch bekannt als: N' - (2,4-Dinitrophenyl)-n,n-diethyl-ethan-1,2-diamin].Die 2-Nitro-Substituenten an 2,4-Dinitroanilin-Verbindungen werden dann selektiv zu den entsprechenden primären Aminen reduziert, indem Ammoniumsulfid als Reduktionsmittel verwendet wird.Ammoniumsulfid kann in situ Schwefelwasserstoffgas bilden, indem eine konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung zugegeben und mit der Lösung gesättigt wird.Ein Zwischenprodukt, das durch die selektive Reduktion des 2-Nitrosubstituenten 2-(β-Diethylaminoethylaminoethyl)-5-nitroanilin entsteht und dann mit dem Iminoethyletherhydrochlorid von 4-Ethoxyphenylacetonitril (auch bekannt als: p-Ethoxybenzylcyanid) reagiert.Iminoether, 2-(4-Ethoxyphenyl)-acetyliminoatethylesterhydrochlorid, wird als Gas hergestellt, indem 4-substituiertes Benzylcyanid in einer Mischung aus wasserfreiem Ethanol und Chloroform gelöst und die Lösung dann mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt wird.Die Reaktion zwischen 2-(Beta-Dialkylaminoalkylamin)-5-nitroanilin und dem Hydrochlorid von Iminoethylether führt zur Bildung von Etonitrazin.Das Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von 4-, 5-, 6- und 7-Nitrobenzimidazol.Die Auswahl veränderter substituierter Iminoether der Phenylessigsäure kann Verbindungen mit mehreren Substituenten an der Benzol-2-Stelle liefern

Viele Analoga sind bekannt, die einzige andere bemerkenswerte Verbindung, die aus der ursprünglichen Studie in den 1950er Jahren abgeleitet wurde, ist Clonitaceton, das viel schwächer als Etonissini ist (etwa dreimal so viel wie Morphin).In jüngerer Zeit, seit etwa Ende 2018, tauchen weltweit eine Reihe von Designeranaloga auf dem illegalen Markt auf, wobei die bekanntesten Verbindungen Metronidazol, Isonidazol und Ettazin sind, aber auch andere tauchen weiterhin auf